Capsaicin應用於疼痛治療
Capsaicin應用於疼痛治療
Capsaicin是紅辣椒(red papper)的活性成分，具選擇性作用於無髓鞘C-纖維(c-fiber)及薄髓鞘Aδ- 纖維(Aδ- fiber)的週邊初級感覺神經元。對Capsaicin敏感的神經纖維是對傷害性的機械、溫度及化學品刺激有反應的多樣性傷害受體(polymodal nociceptor)，亦稱為傷害性神經元，其細胞體位於脊髓後根神經節。一般來說，傷害性神經元受刺激時，引發它的周邊端釋放neuropeptides形成神經性炎症反應(neurogenic inflammation)；在中樞端釋放麩氨酸鹽(glutamate)形成痛覺訊息往上級中樞傳遞，而且再強度刺激時亦釋放出其他傷害性媒介(mediators)諸如calcitonin gene-related peptide、Substance P、neurokinin A以及Somatostatin等neuropeptides，促使脊髓後角的傷害性神經元活化。因此，在周邊初級感覺神經元(傷害性神經元)長期遭受傷害性刺激時，導致脊髓形成中樞性痛覺過敏(hyperalgesia)及異常痛覺(allodynia)現象。這種現象的形成就是慢性炎症痛(chronic inflammatory pain)及神經病理性痛(neuropathic pain)的主要因素。
Capsaicin表面應用於疼痛治療，效果良好而且副作用少。應用初期，有短時間的敏感現象，甚至疼痛；長期重複應用，促使初級傷害性神經元喪失痛覺功能，達到止痛消炎效果。如能了解它的止痛消炎機轉，在臨床疼痛治療上，就能善用來醫治慢性炎症痛及神經病理性痛。以下讓我們來探討Capsaicin止痛消炎機轉以及臨床應用報告。
Capsaicin受體/通道
當傷害性神經元(Nociceptive neurone)亦即初級感覺神經元為Capsaicin所作用時，其細胞膜被極化，呈現膜離子滲透性增加，鈣離子及鈉離子經由Capsaicin所活化的膜離子通道(membrane ion channel)進入且蓄積於神經細胞內。隨後鈣離子在細胞內引發一系列生化反應，為Capsaicin止痛消炎的關鍵機轉。這種由Capsaicin所活化的膜離子通道具有特異性，而且不被傳統的鈣及鈉的膜離子通道阻斷劑諸如dihydropyridine、ω-conotoxin及tetrodotoxin所阻斷，但可由具選擇性作用於傷害性神經元的對抗劑ruthenium red所阻斷。顯然，Capsaicin所操控通道(Capsaicin-operated channel)是具細胞特異性。
Capsaicin的生化效應具有劑量依賴性(dose dependent)，又為具高度選擇性競爭性的對抗劑(antagonist) Capsazepine所阻斷，顯示Capsaicin receptor (受體) 的存在有所依據。此外，藉另一個Capsaicinanalogue, resiniferatoxin的3H-resiniferatoxin-binding protein的高能量放射-非活化分析法得知此receptor complex的分子量為270kD。
Proton被認為ˋCapsaicin receptor/channel的體內內生促動劑(activator)，在炎症反應的組織中低pH下，由於形成高農度的Proton促動Capsaicin-operated與proton作用機轉被認為是同一的，然而對抗劑Capsazepine及ruthenium red僅一止部分proton的促動作用。因此，proton促動Capsaicin-operated channel有待進一步探討是直接作用或透過另一mediator的間接作用。
Capsaicin通道密度受神經生長素(nerve growth factor, NGF)所影響，若用NGF之抗體中和之，則見痛覺過敏消失。動物體內及體外實驗顯示Capsaicin/Proton敏感度如同meuropeptide、subtance P、calcitonin gene-related peptide的含量受NGF所調度(regulation)。因此，其影響程度有待進一步來確定。
止痛消炎的機轉
Capsaicin起初應用，使傷害性神經原因敏感作用而呈現痛覺現象。然而，繼續應用則導致傷害性神經元的脫敏感作用而有止痛消炎的效果。這是Capsaicin用來醫治疼痛的根據，其應用過程如下：
一、起初效應
Capsaicin的催動作用(agonism)使傷害性神經元(初級感覺神經元)產生二種個別的機轉：(一)鈣離子經由Capsaicin-activated離子通道進入細胞內蓄積；(二)極化傷害性神經元細胞膜導致遠方周邊端及中樞端釋放出glutamate 及nearopeptides(calcitonin gene-related peptide、neurokinin A及substance P)，使周邊端的組織形成神經性炎症反應(neurogenic inflammation)，中樞端形成傷害性訊息往上層中樞傳遞，並使脊髓後角傷害性神經元過度敏感化(hypersensitivity)。
二、長期效應
流入細胞內的鈣離子促使phosphatase (calcineurin)活化，抑止voltage-gated calcium channel。這些鈣離子通道被抑止後，造成傷害性神經元對Capsaicin不再’反應，形成要理性脫敏感作用，此種作用再Capsaicin低濃度時就能達成。至於功能性脫敏感作用(functional desensitization)則要在Capsaicin高濃度下才產生，導致對所有種類的傷害性刺激或無傷害性刺激均無反應。功能性脫敏感作用的機轉除了phosphatase(calcineurin)活化導致voltae-gated calcium channel非活化外，calcium-activated proteases亦被活化，導致細胞內其他醣蛋白質及離子通道蛋白質均被除磷氧基作用(dephosphoration)而呈現非活化。以上的反應均屬可逆性的。
三、神經毒性作用
動物實驗時，若在新生而其應用以體內注射Capsaicin，則將造成不可逆的「化學神經軸」現象，無法重新長回神經纖維造成永久痛覺缺損後果。這種情形除了以上的非活化反應機轉外，另外由於Na+以及H2O進入細胞內形成滲透壓性腫脹共同造成不可逆反應的中毒現象。
臨床應用報告
由於Capsaicin的親和力低及親脂性高，又係選擇性作用於周邊初級感覺神經元(即傷害性神經元)，因此目前臨床應用僅限於局部表面貼塗用的乳劑(cream)應用報告：
一、志願者的人體應用研究
局部的表面應用或注射Capsaicin於正常人的皮下。引起濃度依賴性的灼傷感覺及表皮光亮，且光亮部分呈現初級痛覺過敏現象(機轉性的及溫度性的)；光亮部分外緣則呈現次級痛覺過敏現象(機械性的)。繼續應用時，初、次級痛覺過敏現象就消失，若以傷害性熱刺激或化學品刺激，則痛閥(pain threshold)升高。
Simone及Ochoa研究AxsainTM(0.075% Capsaicin cream)表現應用於正常人8週之效應情形，顯示在第六週時升高3.5°C，而且對注入Histamine的反應明顯下降，但觸覺及機械性刺激不變。結果，顯示有充分證據支持局部表面應用療效。
二、慢性炎症痛的應用研究
(1)風濕性關節炎症痛：Deal等人以ZostrixTM(0.025% Capsaicin cream)比面應用於31位患有膝關節風濕性關節炎症痛病人，四週後，疼痛改善及關節消腫。Weisman 等人亦報告用0.075% Capsaicin cream應用於同類病人，六週後膝關節滑膜液內的炎症反應物substance P減少。
(2)股關節炎症痛的應用研究：Deal等人以0.025% Capsaicin cream及McCarthy等人以0.075% Capsaicin cream治療骨關節炎症痛，以雙重盲目法研究，顯示疼痛改善效果良好。
三、神經病理性痛的應用研究
Winter等人收集列舉許多臨床應用研究成果，顯示Capsaicin局部表面應用，均能收到顯著疼痛改善，這些病患都是服用傳統止痛劑均無效者。例如乳房切除後痛、殘肢痛、反射性交感神經失養症痛、口腔神經病理性痛、三叉神經痛、糖尿病神經病理性痛以及庖疹後神經痛，特別是糖尿病的神經病理性痛及庖疹後神經痛，各方人士都加以全力研究，例如Capsaicin Study Group以0.075% Capsaicin cream治療糖尿病的神經病理性痛患者277病例(138例0.075% Capsaicin，139例placebo)在八週期間每日塗用Capsaicin cream四次，以及對照研究結果報告：在疼痛、走路、工作以及睡覺各方面都有顯著改善。還有Watson等人亦以Capsaicin cream治療庖疹後神經痛患者83病例，表面應用二年後顯示有86%患者的pain scores顯著改善而無副作用產生。
其他方面，諸如抽痛式頭痛、纖維變性肌痛以及癢症都有良好的療效。
綜合臨床應用的報告，Capsaicin cream的濃度以0.075%顯示有較佳的療效，如果用0.025% Capsaicin cream則治療期間拉長。
未來展望
Capsaicin analogues的開發：Capsaicin的療效原理基於低濃度時具有催動作用(agonism)及選擇性作用於周邊初級感覺神經元亦即傷害性神經元，由於Capsaicin的低親和力(affinity)、弱效力(potency)以及親脂性高，僅適合於表面應用而不利於口服。口服時，止痛劑量下就有諸如使體溫過低(hypothermia)的副作用產生。
Capsaicin的競爭性對抗劑(Competitive antagonist) Capsazepine能完全抑止Capsaicin對傷害性神經元(nociceptor)的活化作用，然Capsazepine本身並無止痛消炎作用，因此顯示Capsaicin的類似物(analogue)本身必須具備有類似Capsaicin的催動作用(agonism)，才能當作止痛消炎劑。
基於以上的認知，開發新的Capsaicin analogue的條件如下：(一)選擇性作用於初級感覺神經元亦即傷害性神經元；(二)必須具備Capsaicin類似的催動作用(agonism)；(三)止痛劑量與產生副作用的劑量間要有一差距；(四)提高水溶性及效力便利口服應用；(五)辛辣味及刺激性要低。
目前，Capsaicin cream (ZostrixTM、AxsainTM及蓋得辛乳膏TM的刺激性低，為表面應用的最佳製劑。又Capsaicinanalogue, olvanil已無Capsaicin的急毒性；nuvanil對皮膚刺激性低且水溶性大，可製成口服劑。種種事實顯示，未來口服高效力且副作用少的Capsaicin analogue勢必被製造出來。
欣悅診所布告欄 (2)